Labili tracce di un probabile insediamento preromano presso Sestino, riferibili al V sec. a.C., furono rinvenute presso il quartiere Travicello, mentre dalla località Lucemburgo, circa quattro chilometri a sud-ovest di Sestino, proviene uno specchio etrusco in bronzo con iscrizione del VI secolo a.C.. Questi ritrovamenti ci indicano la presenza già in età arcaica di un insediamento di controllo e sosta lungo gli itinerari che dalla valle del Tevere, zona di contatto tra Umbri ed Etruschi, conducevano attraverso la valle del Marecchia a Verrucchio e Rimini e attraverso la valle del Foglia a Carpegna e Pesaro.Già nel III secolo A.C. Sestino era un fiorente centro abitato appeninico posto in posizione strategica tra la Valtiberina e l’area Adriatica, sotto il controllo della tribù Clustumina. A questo periodo risale un lingotto in rame, un Aes Signatum, che riporta un’iscrizione in lingua umbra “VUKES SESTINES” il cui significato può essere quello di villaggio o bosco sacro di Sestino. Gli abitanti di questo territorio, frequentato da umbri, piceni e dalle popolazioni padano-adriatiche, nel 90 a.C. divennero cives romani, con la trasformazione del villaggio appenninico in Municipium romano.Pur non essendo un abitato di grandi dimensioni costituiva un importante centro di riferimento per mercanti e viaggiatori lungo l’asse tra Roma e i porti dell’Adriatico dove, dall’oriente e dalla Grecia, attraccavano imbarcazioni cariche di mercanzie pregiate. Aveva la funzione di centro residenziale per la classe dominante e offriva i servizi necessari per la comunità agricolo-pastorale del territorio. La presenza di insediamenti romani nel territorio sestinate è infatti attestata dai numerosi toponimi derivanti da prediali romani (Presciano, Valenzano, Rotolano, Martigliano).I resti del municipio romano sono stati rinvenuti soprattutto nella zona a monte rispetto al borgo medievale, in un’area di espansione più recente, attorno alla pieve di San Pancrazio, sorta in corrispondenza dell’antico Foro. Il nucleo della città romana si sviluppa lungo il pendio ed era costruito su terrazzamenti degradanti che seguivano l’andamento del terreno. Era posto in posizione strategica in prossimità della confluenza tra il torrente Seminico e il fiume Pisaurus, l’attuale Foglia. L’abitato era forse cinto da mura come potrebbe testimoniare la notizia del rinvenimento, durante alcuni lavori presso il limite nord-ovest dell’abitato poco a sud del viale dei Tigli, di una muraglia in grossi blocchi.Testimonianze della struttura del municipium e del benessere raggiunto dalla popolazione sono i ritrovamenti archeologici effettuati all’interno dell’attuale centro abitato, alcuni dei quali esposti nell’Antiquarium e nella Sezione della Statuaria di Sestino. Tra questi si ricordano i resti delle terme, di una domus posta a monte del viale dei Tigli, di due edifici presso il poliambulatorio lungo  lo stesso viale, di una seconda domus rinvenuta sotto la canonica della chiesa di San Pancrazio, di alcuni ambienti di servizio a valle del viale dei Tigli dietro all’asilo, di alcune statue e cippi che decoravano il Forum, di un mausoleo funebre e di numerose epigrafi che ci narrano la storia pubblica e privata del centro.La dedica al Genius Curiae contenuta nell’epigrafe riutilizzata come base per l’altare della pieve di San Pancrazio risale al 375 d.C. ed è testimonianza di un municipium ancora vitale. Tuttavia il fatto che l’iscrizione sia incisa su una lastra di recupero è al contrario indizio della scarsa disponibilità di pietra e quindi del declino delle attività produttive.Anche a Sestino, con la fine dell’impero romano, inizia una nuova storia, le cui traccia più lontana potrebbe essere la costruzione di un edificio a pianta circolare nel VI secolo d.C., identificabile nei resti architettonici emersi alle spalle dell’abside della pieve di San Pancrazio e da alcuni interpretati come ecclesia baptimalis. Da ricordare inoltre il grande sarcofago ravennate, probabilmente risalente al V-Vi secolo d.C., esposto all’esterno dell’Antiquarium. La storia, dal V secolo in poi, narra del passaggio del territorio sestinate sotto il controllo della nuova capitale Ravenna e quindi dell’arrivo dei longobardi. Nel X secolo Sestino viene assegnata da Ottone I ai conti di Carpegna e due secoli dopo passò sotto il controllo dei signori di Urbino, e nel 1441 sotto il dominio di Firenze.